میکروب شناسی پزشکی

8. ویروس شناسی بالینی

8.4. ویروس های مولد هپاتیت

هپاتیت ویروسی یک نوع عفونت در هپاتوسیت های کبد است که به وسیله ی ویروس ها ایجاد می شود. 5 نوع ویروس شناخته شده وجود دارد که عفونت کبد را ایجاد می کند. این 5 نوع RNA ویروس عبارتند از:

1. ویروس هپاتیت A یا HAV

2. ویروس هپاتیت C یا HCV که قبلا تا زمانیکه کشف شود، ویروس هپاتیت غیر A غیرB نامیده می شد.

3. ویروس هپاتیت D یا HDV

4. ویروس هپاتیت E یا HEV

4. ویروس هپاتیت G یا HGV

یک ویروس هپاتیت از نوع DNA ویروس وجود دارد که ویروس هپاتیت B یا HBV نامیده می شود. هپاتیت E وA هر دو به صورت مدفوعی - دهانی منتقل می گردند. در حالیکه بقیه از طریق تماس خونی منتقل می شوند. ویروس های نوع A,B,C از راه خون منتقل می شوند.

هپاتیت ویروسی بیماری التهاب ویروسی می تواند یک بیماری ناگهانی با درجات ملایم تا شدید باشد که به یک نتیجه کامل منتج می شود که هپاتیت ویروسی مزمن نامیده می شود و می تواند با تمام این ویروس ها ایجاد گردد. التهاب کبد می تواند یک مرتبه ی امتداد یافته از فرم فعال بیماری یا عفونت خاموش بدون علامت باشد که هپاتیت ویروسی حاد نامیده می شود. HBV، HCV و HDV منتقل شده به صورت والدی (خون به خون)، می تواند منجر به هپاتیت حاد شود. 1)هپاتیت ویروسی مزمن می تواند دوره های کشت مختلفی داشته باشد که به نوع ویروس بستگی دارد. رشد ویروس ابتدا به علائم سیستمیک منجر می شود که بیشتر شبیه به آنفولانزا است. همراه با سستی، تب با درجه پایین، درد مفصل یا عضله، سرفه، آبریزش بینی و التهاب گلو. 1تا 2 هفته بعد میزان زردی فرد بالا می رود. زیرا بیلی روبین خون که به طور طبیعی توسط کبد برداشته می شود افزایش می یابد. به محض این که ویروس در هپاتوسیت ها شروع به رشد می کند، این سلول ها دچار نکروز (مرگ) می شوند. هپاتوسیت ها آنزیم هایی را می سازند که هنگام مرگ سلولی آزاد می شوند. این ها آنزیم های عملکردی کبد هستند مثل: آسپارتات آمینوترانسفراز(AST)، آلانین آمینوترانسفراز(ALT)، گاماگلوتامیل ترانسپپتیداز(GGT) و آلکالین فسفاتاز. بالا رفتن سطح خونی این آنزیم های کبدی به تشخیص هپاتیت کمک می کند. بنابراین تقریبا دو هفته بعد از پس از بیماری، بیمار اغلب زرد است، کبد بزرگ و دردناک دارد و دارای سطوح خونی بالای آنزیم های عملکردی کبدی می باشد. جزئیات چگونگی تشخیص نحوه ی ایجاد هپاتیت توسط هر ویروس برای هرکدام بحث می گردد. 2)هپاتیت ویروسی حاد برای تشخیص بسیار سخت تر است. زیرا بیمار اغلب بدون نشانه است. تنها با کبد بزرگ، حساس و اندکی بالا آمده همراه می باشد. الگوی افزایش آنزیم های کبدی بیماری های مختلف به الگوهای مختلفی از سطوح آنزیم های کبدی منجر می شود. به عنوان مثال هپاتیت ویروسی معمولا منجر به افزایش ترانس آمیناز های ALT و AST تا سطوح بسیار بالا می شود. در حالیکه GGT و آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین به صورت ملایم افزایش می یابند. یک سنگ صفراوی در مجرای صفراوی منجر به رویدادی معکوس میگردد. بیلی روبین، آلکالین فسفاتاز و GGT بیشتر از ALT وAST افزایش می یابند. شکل 1/24: سلول های کبدی ALT وAST تولید می کنند. سلولی که کانالیکول صفراوی را می پوشاند آلکالین فسفاتاز و GGT تولید می کند و کانالیکول صفراوی بیلی روبین را حمل می کند. شکل2/24: در التهاب ویروسی کبد نکروز سلولی ایجاد می شود زیرا سلول بر ماشین سلولی غلبه پیدا می کند. پارگی سلول های کبدی منجر به آزادسازی ALT و AST می گردد. برخی سلول های جنب کانالیکولی نیز تخریب می شوند. بنابراین مقداربالای ALT و AST و افزایش اندکی در آلکالین فسفاتاز و GGT مشاهده می شود. وقتی عفونت افزایش می یابد، کبد متورم و کانالیکول باریک می گردد که به بازگشت بیلی روبین به خون منجر می شود. بنابراین در هپاتیت ویروسی ALT و AST بسیار بالاست و سطوح بیلی روبین، آلکالین فسفاتاز و GGT با تاخیر افزایش می یابد. شکل3/24: سنگ مسدود کرده مجرای صفراوی منجر می شود به: 1) ناتوانی در دفع بیلی روبین منجر به سطوح بالای بیلی روبین خون می شود. 2) بازگشت صفرا منجر به افزایش سنتز آلکالین فسفاتاز و GGT توسط سلول های کانالیکولی می گردد. تصور کنید فشاری که به سلولها ضربه می زند منجر به آزادسازی آلکالین فسفاتاز و GGT می گردد (مکانیزم درستی نیست بلکه ابزاری برای به حافظه سپردن است). بنابراین با یک فرایند منع کننده (سنگ در مجرای صفراوی) ALT و AST فقط به مقدا اندکی افزایش خواهند یافت. درحالیکه آلکالین فسفاتاز، GGT و بیلی روبین خیلی افزایش می یابند. ویروس هپاتیت نوع A(HAV) ویروس HAVدارای کپسید بیست وجهی بدون پوشش و RNA تک رشته ای مثبت می باشد. جزء خانواده ی پیکرونا ویروس ها ست و بیشتر اعضای این خانواده از مدفوع به دهان انتقال می یابند HAV):مقعد). اپیدمیولوژی آیا دست ها ی خود را شسته اید؟ تقریبا 25000 مورد از عفونت هپاتیت A سالانه در US گزارش می شود و تعداد بیشتری عفونت وجود دارد که فاقد نشانه است یا گزارش نشده است. در حقیقت 40% افرادی که در مراکز روستایی زندگی می کنند، شواهد سرولوژیک مبنی بر عفونت قبلی دارند. اما فقط 5% آن ها عفونت را به خاطر می آورند. ظهور عفونت اغلب به صورت ثانویه از طریق مدفوع به دست به دهان اتفاق می افتد. مثال این مورد شامل یک فروشنده غذا است که بعد از شستن ضعیف دست ها غذا را آلوده می کند، افرادی که آب الوده به مدفوع را می بلعند یا ارتباط نزدیک فرد به فرد در موسساتی مثل مراکز مراقبت های روزانه. یک دوره ی 15-40روزه (تقریبا یک ماه) کشت میکروب قبل ازاین که بیمار به هپاتیت مزمن مبتلا شود، وجود دارد که قبلا توضیح داده شد. بیشتر اوقات کودکان مبتلا به عفونت می گردند و سطح ملایم تری از بالغین دارند و اغلب بدون پیشرفت زردی و حتی علائم می باشند. در انتهای دیگر طیف درصد کمی (1-4%) که بیشتر بالغین هستند، با هپاتیت شدید مواجه خواهند شد. اما مرگ از HAV بسیار نادراست (1%). سرولوژی تست های سرولوژیک می تواند به اثبات تشخیص کمک کند. کپسید ویروس HAV آنتی ژنیک است. در میزبان به ساخت IgM ضد HAV و بعدا IgG ضد HAV منجر می شود. یک بیمار با عفونت فعال IgM ضد HAV را به صورت آشکار در سرم خواهد داشت.IgG ضد HAV نشان دهنده بیماری قدیمی و عفونت غیر فعال است. این آنتی بادی برای مدت نامعلوم باقی می ماند و محافظت کننده است. یعنی در برابر عفونت های آینده به وسیله HAV محافظت می کند. شکل 4/24: عفونت هپاتیت نوع A: خط زمانی نشانه های بالینی و پیشرفت آنتی بادی. درمان یک نوع واکسن در دسترس بوده و ممکن است به افراد با احتمال بالای عفونت HAV مثل مسافران داده شود. اگر فردی آشکار شده باشد ایمونوگلوبین سرمی شدت عفونت را کاهش می دهد یا با عفونت ممانعت می کند. ایمونوگلوبین سرم به وسیله ی تجزیه ی اتانول از پلاسمای هزاران اهدا کننده بدست می آید. از آنجایی که IgG ضد HAVدر 40% افراد جمعیت وجود دارد، بنابراین آنتی بادی درسرم ایمونوگلوبین که ویروس را غیر فعال می کند نیز موجود می باشد. به محض اینکه عفونت ثابت شود درمان فقط حمایت کننده است. ویروس هپاتیت B(HBV) شما ارتباط نزدیکی با HBVاز طریق شغلتان دارید. چرا؟ در یک بیمار آلوده این ویروس در تمام مایعات بدن انسان زندگی میکند ( مایع منی، ادرار، بزاق، خون و شیر پستان ). شما به عنوان یک پزشک با بیمارانی ارتباط برقرار می کنید که که این ویروس را حمل می کنند. از آنجایی که به نظر می آید که کارمندان بیمارستان گروه در معرض خطر باشند، شما ایمن سازی علیه HBV را دریافت خواهید کرد. بنابراین مکرارا این ویروس را لمس خواهید کرد و در واقع آنتی بادی هایی را علیه آن تولید خواهید کرد HBV): بزرگ و بد). HBV با HAV تفاوت زیادی دارد. HBV یک ویروس بزرگ (42nm) پوشش دار با کپسید 20 وجهی است و DNA حلقوی دو رشته ای دارد. شکل 6/24: ویروس دست نخورده، Dane particle خوانده می شود (بزرگ مثل یک دانمارکی ) و در زیر میکروسکوپ شبیه یک کره است. توجه کنید که Dane particle دارای پوشش و کپسید 20 وجهی است که با پروتئین های میخی شکل پر شده است . در مرکز آن یک DNA دو رشته ای با آنزیم DNA پلیمراز متصل به آن وجود دارد. وقتی با میکروسکوپ الکترونی به خون عفونی نگاه می کنید، متوجه می شوید که Dane particle کروی می گردد همانطور که ساختمان های رشته ای درازتر می شوند که در بالا توضیح داده شد. این ساختمان های رشته ای همانطور که در زیر میکروسکوپ الکترونی دیده شد از پوشش و پروتئین های کپسید که از ذره ی پروتئینی بدون نقص جدا شده ، تشکیل شده است. این قسمت از ویروس، آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) نامیده می شود که اهمیت زیادی دارد. زیرا آنتی بادی های علیه این ترکیب (آنتی بادی ضدHBsAg ) محافظت کننده اند. داشتن آنتی بادی ضد HBsAg به معنای ایمن بودن بیمارعلیه HBV است. با برداشتن HBsAg هسته ی ویروس باقی می ماند که آنتی ژن هسته ای هپاتیت B HBcAg)) خوانده می شود و همچنین آنتی ژنیک است. اما آنتی بادی های ضد هسته antiHBsAg)) محافظت کننده نیستند (منجر به ایمنی نمی شوند). در طول عفونت فعال و رشد ویروسی یک ترکیب قابل انحلال از هسته آزاد می شود. این ماده HBcAg نام دارد که محصول شکافته شدن پلی پپتید حاصل از ساختمان هسته ای ویروس می باشد. HBcAg به صورت محلول در سرم یافت شده است و یک مارکر برای بیماری فعال و وضعیت فوق العاده عفونی است. مادران باردار که دارای HBcAgدر خونشان هستند، تقریبا همیشه HBV را به فرزندانشان منتقل می کنند (90% نرخ انتقال ). درحالیکه مادرانی که هیچ HBcAg را ندارند، به ندرت نوزاد را آلوده می کنند (10%نرخ انتقال ). اپیدمیولوژی HBV در مایعات بدن انسان وجود دارد و از ارتباط خون به خون منتقل می شود. این انتقال غیر دهانی، انتقال والدی (ارثی) نامیده می شود. انتقال از یک بیمار آلوده می تواند با تقسیم کردن سوزن با دیگران، بی حفاظتی پزشکی (فرو بردن سوزن، پخش شدن خون، لمس خون با دست های بدون حفاظت ) ارتباط جنسی، انتقال خون، انتقال قبل از تولد و غیره باشد. این ویروس به شدت مسری است. پاتوژنز دلیل دیگر مضر بودن HBV این است که بر خلاف هپاتیت A که تنها می تواند منجر به یک هپاتیت مزمن شود، HBV می تواند منجر به هپاتیت حاد و مزمن گردد. موارد زیر شرایطی هستند که HBV بزرگ و مضر ایجاد می شود: 1) هپاتیتت مزمن 2) هپاتیت ناگهانی: التهاب مزمن شدید با تخریب ناگهانی کبد 3) هپاتیت حاد a) ناقل بدون علامت: بیمار ناقل هرگز آنتی بادی های ضد HBsAg (HBsAg anti) را گسترش نمی دهند و ویروس را بدون جراحت کبد می پروراند. تخمین زده شده که 200 میلیون ناقل HBV در جهان وجود دارد. b) هپاتیت حاد – مزمن: بیمار دارای هپاتیت سطح پایین است c) هپاتیت حاد فعال: بیمار دارای شرایط هپاتیت حاد است و بدون بهبود طبیعی ادامه می یابد (بیش از 6-12 ماه طول می کشد). 4) هم عفونتی با ویروس هپاتیت نوع دلتا (HDV): بخش HDVرا مشاهده کنید. به نظر می رسد جراحت کبدی از حمله ی با واسطه سلول سیستم ایمنی به HBV ناشی می شود. آنتی ژن های ویروسی روی سطح هپاتوسیت های آلوده به ویروس، تارگت هایی برای سلول های Tسیتوتوکسیک می باشند. کمپلکس های ایمنی آنتی بادی و HbsAg می توانند در سطوح ذخیره شوند و سیستم ایمنی را فعال کنند که منجر به التهاب مفصلی و آسیب پوستی و کبدی می شوند. بیمارانی که دارای شرایط نقص ایمنی هستند، مثل سوء تغذیه، ایدز و بیماریهای حاد با احتمال بیشتر جزء ناقل های بدون نشانه اند زیرا سیستم ایمنی به آن ها حمله نمی کند. گرفتاری ها سرطان هپاتوسلولار اولیه یکی از اختلالات ناشی از HBV است. در عفونت حاد،DNA ی ویروسHBV به DNAی هپاتوسیت می پیوندد و منجر به رشد بدخیم هپاتوسیت ها می شود. ریسک گسترش سرطان هپاتوسلولار اولیه در ناقلین HBV در مقایسه با غیر ناقلین 200 برابر افزایش می یابد. عفونت با HBV می تواند به زخم های پایدار کبد و فقدان هپاتوسیت ها منجر شود و این فرایند سیروز نام دارد. سرولوژی تست سرولوژِیک به کشف عفونت کمک می کند. آنتی ژن ها و آنتی بادی های متعدد بسیط تر از آن هستند که به نظر می رسند و در زیر ذکر شده اند: 1) :HBsAg حظور HBsAg همیشه به این معنی است که ویروس زنده و عفونت حاد، مزمن و یا ناقل وجود دارد. وقتی آنتی بادی ضد HBsAg گسترش می یابد، HBsAgناپدید می شود و بیمار ایمن و محافظت شده است. a ) :HBsAg بیماری (حاد یا مزمن ) (b HBsAg anti: حفاظت/ ایمنی (فقدان بیماری فعال ) 2) :HBcAgآنتی بادی های ضد HBcAg محافظت کننده نیستند اما می توانیم از آن برای فهمیدن این که چه مدت عفونت پیشرفت کرده استفاده کرد. در بیماری مزمن، lgM ضد HBcAgگسترش می یابد. a) lgM ضد :HBcAg عفونت جدید b) lgG ضد HBcAg: عفونت زایی قدیمی 3) :HBeAg حظور HBeAg به عفونت بالا و بیماری فعال اشاره دارد. حظور آنتی بادی ضد HBe نشانه ی عفونت کم است. HBeAg(a: عفونت زیاد ( ویروس وحشی می گردد) b)anti HBeAg: عفونت کم شکل 7/ 24: مقطع زمانی عفونت مزمن ویروس HBV با نتیجه کامل و ایمنی شکل 8/27: مقطع زمانی عفونت حاد ویروس HBV همراه با عدم گسترش آنتی بادی های محافظت کننده ضد HBsAg درمان جلوگیری و کنترل هپاتیت B شامل موارد زیر است: 1) تست سرولوژیک روی فرد خون دهنده به منظور حذف خون آلوده به HBV از فرد دهنده. 2) ایمن سازی فعال: واکسن ترکیبی. ژن کد کننده HBsAg در خمیر ترش کلون می شود و برای تولید توده ای از مقادیر HBsAg استفاده می گردد که به عنوان واکسن به کار می رود. هیچ احتمالی برای گسترش عفونت از واکسن وجود ندارد. زیرا تنها دربردارنده پوشش سطحی و پروتئین است ( :HBsAgنه DNA نه کپسید).واکسن HBV امروزه به تمام بچه ها در بدو تولد ،2،4و 15 ماهگی داده می شود. همچنین در 3 تزریق به بالغین و افراد پر خطر (کارکنان مراکز مراقبت سلامت /استفاده کنندگان از داروهای IVو...) داده می شود. 3) عوامل ضد ویروسی برای درمان بیماری حاد و فعال یا عفونت HBV مزمن: a) داروی ضد HIV لامیوودین (lamivudin) DNAی ویروس HBV را به سطوح غیر قابل کشف فرو می نشاند. اما بیشتر بیماران هنگامی که دارو ادامه پیدا نمی کند برگشت می کنند. b) درمان با اینترفرون آلفا DNAی ویروس HBVو HbeAgرا در 50% بیماران درمان شده فرو می نشاند و به نظر می رسد که از سیروز در افراد حساس جلوگیری می کند. تست های جدید درمان ترکیبی با اینترفرون آلفا و ریباویرین (Ribavirin) برای بیماران مبتلا به هپاتیت فعال حاد نوع B یا C طراحی شده است. ویروس التهاب کبدی دلتا (HDV) این RNA ویروس از طریق والدین منتقل می شود و تنها با کمک HBV رونویسی می گردد. ویروس دلتا با نوکلئوکپسید مارپیچی اغلب از پوشش HBV استفاده می کند. HDVپوشش را از HBV ربوده و می تواند با پوشش HBsAg عونت ایجاد کند. شکل9/24: سرولوژی دانشجویان پزشکی که با واکسن ترکیبی HBV واکسینه شده اند. شکل 10/24: سرولوژی هپاتیت B شکل11/24: توجه کنید که پوشش HBV و پروتئین ها، نوکلئوکپسید مارپیچی HDV را احاطه می کند. در کنار آن یک شکل مفهومی از یک حرف D در داخل یکB بزرگ قرار گرفته است. HBV+HDV = موجود بزرگ مضر بدون HBV بزرگ و مضر، HDV بی مصرف بوده و عفونت زا نمی باشد. عفونت به دو طریق ایجاد می شود: 1)هم عفونتی: HDV و HBV با هم از طریق والدین منتقل می شود ( استفاده از داروی IV، انتقال خون، تماس جنسی و...) و منجر به هپاتیت حاد می گردند. مشابه آنچه به وسیله HBV ایجاد می شود، آنتی بادی های ضد HBsAg در برابر هردو محافظت کننده خواهند بود و به عفونت پایان می دهند. 2)عفونت شدید: HBV فردی که دارای عفونت حادHBV است را مبتلا می کند(مثل 200 میلیون ناقل HBV در سراسر جهان )این عمل منجر به هپاتیت در بیماری می شود که قبلا با HBV آلوده شده است. این عفونت HDV اغلب شدید است و با بروز ناگهانی و شدید هپاتیت، سیروز و نرخ مرگ شدید (5-15%) همراه می باشد. بیمار با HBV حاد نمی تواند آنتی بادی ضد آنتی ژن HBs را تولید کند و به صورت حاد آلوده با هر دو ویروس HBVوHDV باقی می ماند. سرولوژی رایج برای اهداف تشخیصی خیلی مفید نیست. زیرا lgM و lgG ضد HDV برای مدت کوتاهی در سرم باقی می مانند. چون هیچ درمانی وجود ندارد، کنترل عفونت ویروس HBV تنها راه محافظت در برابر HDV است. ویروس هپاتیت نوع C (HCV) محصولات خونی اولین بار برای بررسی حظور HBV ارزیابی شد و سپس هپاتیت ناشی از نقل و انتقال خون کاهش یافت. اما هنوز احتمال هپاتیت غیر A غیر B وجود دارد. اخیرا یک عامل بافتی کشف شده و ویروس هپاتیت C نامگذاری گردیده است (HCV). اغلب موارد (تقریبا 90%) مبتلا به هپاتیت غیر A غیر B به وسیله HCV ایجاد شده اند. امروزه محصولات خونی برایHCV نیز مورد ارزیابی قرار می گیرند. HCV از طریق والدین نیز منتقل می شود و به عنوان یک RNA ویروس پوشش دار با کپسید 20 وجهی کشف شده است و با روشی مشابه با HBV منجر به هپاتیت حاد و مزمن می گردد. در حقیقت HCV باید ویروس هپاتیت سیروزی نامیده شود. زیرا نیمی از افراد مبتلا دچار هپاتیت حاد شده اند و درصد زیادی از افراد مبتلا به هپاتیت فعال حاد و سیروز احتمالی گردیده اند. سرطان سلول های کبدی در بیماران مبتلا به عفونت HCV فعال حاد و سیروز گسترش می یابد. آنتی بادی های ضد HCV ماه ها بعد از در معرض قرار گرفتن افزایش می یابد و برای شناسایی محصولات خونی فرد خون دهنده و با هدف تشخیص هپاتیت القا شده به وسیله HCV به کار می رود. افراد مبتلا به عفونت HCV فعال و حاد احتمال بالایی برای ابتلا به سیروز و نقص کبد دارند. برای افراد مبتلا به این نوع بیماری درمان با اینترفرون آلفا گاهی اوقات منجر به رفع هپاتیت می گردد (تقریبا 50% بیماران واکنش نشان می دهند). مشکل این است که درمان با اینترفرون آلفا باعث می شود که بیماران احساس ابتلا به آنفولانزا کنند و فقط 10-15% بیماران بهبودی مداوم بعد از پایان درمان را خواهند داشت. درمان با داروی ضد ویروسی ریماویرین فقط در یک سوم بیماران موقتا آنزیم های کبدی را نرمال می کند. ویروس هپاتیت E(HEV) هپاتیت E اغلب به هپاتیت غیر A اشاره می کند زیرا شباهت هایی با HAV دارد. HEV نیز به روش مدفوعی دهانی منتقل می شود. بیشتر اوقات با مصرف آب آلوده به مدفوع در طول طغیان های موسمی ایجاد می گردد. E برایEnteric ( مدفوعی دهانی ) به کار می رود. این بیماری در آسیا، هند، آفریقا و آمریکای مرکزی اندمیک است. ویروس هپاتیت G ویروس هپاتیت G یک RNA ویروس از خانواده فلاوی ویروس است. از طریق انتقال خون و به صورت والدی منتقل می گردد و نهایتا مشاهده شده که بیماری کبدی ایجاد می کند.