میکروب شناسی پزشکی

7. داروهاي انتي باكتريال

7.2. آنتي بيوتيك هاي انتي ريبوزومال

فصل 17 .آنتی بیوتیک های ضد ریبوزومال

تمام سلول ها برای رشد و بقا نیازمند تولید مداوم پروتئین ها هستند. در ترجمه ی mRNA به پلی پپتیدهای مولد پروتئین ها، به ریبوزوم نیاز داریم. آنتی بیوتیک های مهارکننده ی فعالیت ریبوزوم ها می توانند رشد سلول را مهارکنند. در نظر داشته باشيد كه فقط می خواهیم رشد سول های باکتریایی پاتوژن را مهار کنیم،  و  نه سلولهای بدن خودمان را. از آنجا که ریبوزوم باکتری ها با ریبوزوم ما تفاوت دارند خوش شانسیم! ما می توانیم از این ویژگی استفاده کرده و ریبوزوم های باکتری را بطور ویژه مهار کنیم، اما ریبوزوم های بدن خودمان سالم بمانند. ریبوزوم های باکتریال کوچکتر از ريبوزوم هاي بدن انسان هستند. ریبوزوم ما 80s و ریبوزوم باکتری ها 70s، متشکل از دو جزء 50s ( جزء بزرگتر ) و 30s ( جزء کوچکتر ) است. ( بطور حیرت آوری : 50s+30s=70s )

شکل 1-17.  ریبوزوم باکتریایی

1-17

شكل1-17

پنج نوع آنتی بیوتیک مهارکننده ی عملکرد ریبوزوم باکتریال داریم. سه نوع آن جزء 50s، و دو نوع دیگر جزء 30s را مهار می کنند.

 روش به خاط سپردن این 5پنج دارو:

شکل 2-17.  Convert the ribosome to home plate and picture a baseball player sliding into home. The ball is fielded by the catcher, who makes a CLEan TAG and the player is out!!! Here is what CLEan TAG helps you remember.   

2-17

C برای کلرامفنیکل و کلیندامایسین

L برای لينزوليد (Linezliod)

E برای اریترومایسین

T برای تتراسایکلین

AG برای آمینوگلیکوزید

توجه کنید که کلمه ی CLE an در بالا و کلمه TAG پایین صفحه base قرار دارند. و این مشابه جزء ریبوزومی  ای است که این داروها  آنها را مهار می کنند: CLE an ،  50s  را و TAG ، 30s را مهار می کند.

شکل 3-17.  برای بخاطر سپردن اینکه کدامیک بطور خوراکی جذب می شود، بر روی ریبوزوم اطراف CLE an TAG ، قاب هایی کشیده ایم، ولی اطراف آمینوگلیکوزید ( AG) قابی وجود ندارد.

3-17

شكل3-17

حالا کیکی می کشیم که 1414'> آن مثل شکل بالایی وجود ندارد. شما سه قسمت از کیک  را می توانید بخورید. تکه ی چهارم ( نشان دهنده ی آمینوگلیکوزید ) وجود ندارد، یعنی این آنتی بیوتیک ضد ریبوزومی بصورت خوراکی جذب نمی شود. آمینوگلیکوزید ها بصورت IM(intra muscular) یا IV(intra vascular) برای درمان سیستمیک عفونت ها تجویز می شوند.

 

کلرامفنیکل

( کلرین )

این دارو طیف فعالیت شگفت آوری دارد. و همانند برخي  از داروها ( مثل ایمپپنم ) بیش تر باکتری های خطرناك را از بین می برد.  مثل این است که بر ارگانیسم کلرین می پاشیم. باکتری های گرم مثبت، گرم منفی  و حتی باکتری های بی هوازی به این دارو حساس اند. این انتي بيوتيك یکی از معدود داروهایی است که می تواند باکتریوئیدفراژیلیس بی هوازی را از بین می برد.

 

موارد مصرف بالینی

به خاطر عوارض جانبی نادر اما شدید این دارو فقط هنگامی مصرف می شود که دیگر آنتی بیوتیک جایگزین نباشد.

  1. برای درمان منیژیت باکتریايي  هنگامی که ارگانیسم هنوز شناخته نشده و بیمار به پنی سیلین هایی مثل سفالوسپورین حساسیت شدید دارد، استفاده می شود. طیف وسیع فعالیت کلرامفنیکل و نفوذ بسیار بالایی آن به CSF باعث می شود بیماران از منیژیت در امان بمانند.
  2. کودکان و زنان بارداري  که تب منقوط کوه راكی دارند، به دنبال عوارض جانبی تتراسایکلین نمي توانند اين دارو را مصرف کنند. بنابراین کلرامفنیکل  درمان انتخابی است.

توجه: در کشورهای توسعه نیافته از اين دارو بطور وسیعي استفاده می شود. قیمت آن تنها چند پنی است و بر بیش تر عفونتها موثر است. کشورهای جهان سوم داروهای گران قیمت متعددی که در ایالات متحده یافت می شوند را ندارد.

عوارض جانبی:

شکل 4-17.  یک قوطي پر از کلرامفنیکل را در نظر بگیرید كه به داخل يك مغز استخوان بلند تخلیه می شود. بدين ترتيب مغز استخوان حل خواهد شد.

4-17

شكل4-17

به دو روش این دارو باعث سرکوب مغز استخوان می شود. روش اول وابسته به دوز و قابل برگشت است و اغلب فقط باعث آنمی می شود. مورد دوم باعث از بین رفتن مغز استخوان بطور غیر قابل برگشت می شود كه اغلب کشنده است و آنمی آپلاستيک نام دارد. آنمی آپلاستیک ایجاد شده توسط کلرامفنیکل بسیار نادر است و در 24000 : 1 تا 40000 : 1 نفر از گیرندگان دارو اتفاق می افتد.

شکل 5-17.  در نظر بگیرید که یک کودک به داخل استخر کلرامفنیکل شیرجه مي زند  و سپس بیرون می آید، کلرین پوست کودک را قهوه ای می کند ( سندرم کودک قهوه ای ). نوزادان بویژه کوچکترها قادر به کونژوگه کردن تمام کلرامفنیکل در کبد یا ترشح به کلیه نیستند و بنابراین باعث افزایش سطح آن در خون می شود. توکسیسيته همراه با کلاپس وازوموتور ( شوک )، ديستانسيون شکم، سيانوز  اتفاق می افتد.

5-17

شكل5-17

 

 

کلیندامایسین

موارد مصرف بالینی

این دارو برای گرم منفی ها كاربردي ندارد. پس برای درمان چه مواردی است؟

بسیاری از گرم مثبت ها  توسط اين انتي بيوتيك مهار می شوند .ديگر چه ميكروب هايي به اين دارو حساس اند؟

عفونت های بی هوازی ! این نيز از آنتی بیوتیک هایی است که بی هوازی ها را تحت تاثیر قرار می دهد ( مثل باکتریوئیدفراژیلیس ). جراحان کلیندامایسین را به همراه یک آمینوگلیکوزید در عفونت های زخم های نفوذ کننده به شکم مثل اثر گلوله و تروما استفاده می کنند. هنگامی که مجاری GI سوراخ می شوند، گرم منفی ها و بی هوازی به حفره ی استریل شكم آزاد می شوند. آمینوگلیکوزیدها ارگانیسم ها ی گرم منفی هوازی و کلیندامایسین، بی هوازی را تحت تاثیر قرار می دهد.

کلیندامایسین هم چنین برای عفونت های مجاری تناسلی زنان، مثل سقط عفونی که بی هوازی های زیادی وجود دارند استفاده می شود. مورد مصرف خوراكي کلیندامایسین و کرم واژینال  جایگزین مترونیدازول در درمان واژينوز(vaginosis)باکتریایی است. هم چنین محلول کلیندامایسیمن در درمان آکنه وگلاریس و روزاسه کاربرد دارد.

عوارض جانبی

شما باید بدانید: کلیندامایسین می تواند کولیت سودوممبرانوس ایجاد کند!

هنگامی که شما به بیماری  کلیندامایسین یا هر آنتی بیوتیک بالقوه ی دیگر مي دهید، باعث از بین رفتن فلورنرمال مجاری GI می شود. حال اگر کلستریدیوم دفیسیل  به کلیندامایسیمن مقاوم باشد، دیوانه وار رشد کرده و اگزوتوکسین، باعث مرگ سلول اپی تلیایی و اولسره شدن کولون همراه با غشای اگزودایتو پوشاننده خواهد شد كه کولیت سپودوممبرانوس نام دارد. این بیماران اغلب اسهال شدید دارند. کشت مدفوعی که کلستریدیوم دفیسیل یا تیترهای توکسین را نشان می دهد ، جهت تشخیص بكار مي رود.

توجه: ابتدا کلیندامایسین را علت کولیت سودوممبرانوس می دانستند، اما نکته ی قابل توجه این که آنتی بیوتیک های دیگری هم می توانند این شرایط را ایجاد کنند. در واقع امروزه بیش تر موارد توسط داروهای خانواده پنی سیلین ایجاد می شوند، زیرا مکررا تجویز می شوند.

برای درمان کولیت سودوممبرانوس باید از وانکومایسین یا مترونیدازول خوراکی استفاده کرد. وانکومایسین از مجاری GI عبور کرده و جذب می شود  و هنگامی که به کولون می رسد، بسیار خوب كاملا جذب شده است. غلظت زیاد آن می تواند کلستریدیوم دفیسیل را پوشانده و از بین ببرد. مترونیدازول  ارزان تر است و امروزه ارجحیت دارد، زیرا استفاده خوراکی وانکومایسین می تواند به انتروکوکوس های مقاوم به وانکومایسین کمک کند! ( یعنی باعث افزایش مقاومت آن ها شود ).

شکل 6-17. یک VAN (وانکومایسین ) و یک METRO (مترونیدازول ) را در حال گشت در مجاری GI در نظر بگیرید. انها از حفره های اولسراتیو کولیت سپودوممبرانوس می گذرند و باعث مرگ کلستریدیوم دفیسیل می شوند.

6-17

شكل6-17

 

 

لینزولید( linezoild )

( The Godzilla Lizard )

مصارف بالینی

لینزولید  این مارمولک گودزیلا یک داروی جدید ضد میکروبی است برای از بین بردن گرم مثبت های مقاوم استفاده می شود. لینزولید، جزء 50s ریبوزومی را مهار می کند و لذا علیه فعالیت ارگانیسم گرم مثبتي كه به ساير انتي بيوتيك ها مقاو اند، فعالیت می کند. احتمالا این مارمولک Lizard به عنوان آخرین پناهگاه بر علیه انتروکوکوس های مقاوم به وانکومایسین (VAR) استفاده شود.

عوارض جانبي

 سردرد در27% بیماران و ناراحتی GI ( تهوع، استفراغ و اسهال ) در 18 % بیماران، شايع ترین عوارض جانبی اند.

اریترومایسین

( A Wreath)

مصارف بالینی

ارگانیسم های گرم مثبت  نسبت به گرم منفی ها  100 برابر بهتر اریترومایسین راجذب می کنند. این دارو علیه اغلب گرم منفی ها کاری نمی کند. غالبا از این دارو برای باکتری های گرم مثبت مثل  مایکوپلاسما و باکتری های گرم منفی مثل لژیونلا و کلامیدیا که آتیپیک هم نامیده می شوند  استفاده خواهید کرد.

به دلیل تاثیر آن بر استرپتوکوکوس پنومونیه ، مایکوپلاسما پنومونی ، و کلامیدیا تراکوماتیس ( Strain TWAR ) اریترومایسین داروی انتخابی پنومونی اكتسابي از جامعه ، نوعی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان ندارد، است.است.

اریترومایسین اغلب به عنوان درمان جایگزین پنی سیلین برای ارگانیسم های استرپتوکوکی و استافیلوکوکی در هنگام آلرژی به پنی سیلین، بویژه گلودرد استرپتوکوکی و سلولیت استفاده می شود.

شکل 7-17.  اریترومایسین داروی انتخابی لژیوناریس است ( فصل 10 را ببنید ). سرباز لژیون بیگانه ی فرانسوی شجاع در یک جنگ صحرایی جان باخت. به افتخار وی یک حلقه ی گل (Wreath ) در مزارش گذاشته شده است. توجه کنید که سنگ قبر وی به شکل صلیب است تا به خاطر بسپارید كه اریترومایسین ارگانیسم های گرم مثبت را از بین می برد (آتیپیک را فراموش نکنید !)

7-17

شكل7-17

 

عوارض جانبي

اریترومایسین یکی از بي عارضه ترين آنتی بیوتیک ها است، یک حلقه ی گل زیبا در برابر کلرین بدبو بنابراين عوارض جانبی  ان کم است:

  1. درد ابدومینال و وابسته به دوز، به دنبال تحریک پریستالسیس روده ایجاد می شود.
  2. هپاتیت کولستاتیک نادر، تصور کنید که حلقه ی گل در مجرای صفراوی رفته و جریان را بلوک کرده است.

امروزه داروهای جدیدی در این طبقه قرار می گیرند( آنتی بیوتیک های ماکرولید )مثل کلاریتو مایسین، آزیترومایسین و روکسی ترومایسین.آنها هم چنين  عفونت های استافیلوکوکی، H آنفولانزا و حتی برخی از مایکوباکتریوم های آتیپیک (مایکوباکتریوم آویوم – انتیراسولار ، MAI ) را هم درمان می کنند.

آزیترومایسین جایگزین داکسی سایکلین و در درمان اورتریت غیرگونوکوکی ( کلامیدیال ) به کار می رود كه صورت دوز منفرد خوراكي استفاده می شود. هم چنین معمولا برای درمان پنومونی اكتسابي از جامعه استفاده می شود.

 

 

تتراسایکلین / داکسی سایکلین

( the Tet offensive )

تتراسایکلین با کاتیون هایی در شیر و فرآورده های شیر مثل آلومنیوم هیدروکسید ، 14Ca+'> و Mg  شلاته می شود، و سپس می تواند بدون جذب شدن، از روده بگذرد. داکسی سایکلین نوعی تتراسایکلین است , کمتر با کاتیون ها شلاته شده و بنابراین توسط غذا بهتر جذب می شوند. امروزه تتراسایکلین بصورت IV  كمتر در دسترس است.

 

موارد مصرف داکسی سایکلین

این دراو برای تمام بیماری هایd که از یک سرباز جوان در Tet offensive انتظار می رود، استفاده می شود.

  1. بیماری های آمیزشی ایجاد شده نوسط کلامیدیا تراکوماتیس
  2. پنومونی walking که توسط مایکوپلاسما پنومونی ( درمان جایگزین اریترومایسین ) ایجاد می شود.
  3. بیماری های حیوانی و منتقله از كك كه توسط بروسلا و ریکتزیا ( محل شلیک ها را بر شلوار سرباز در شکل 17.8 ببینید )ايجاد مي شود.

8-17

شكل8-17

 

عوارض جانبي

شکل 8-17.

یک سرباز جنگی پارتیزان در ویتام ، برای این اثرات جانبی در نظر بگیرید:

  1. این سرباز واقعا نگران است، زیرا با قدرت آتیشین آمریکاییان قرن 20 مواجه است. بنابراین او ناراحتی GI همراه تهوع، استفراغ  و اسهال دارد كه یک عارضه ی شایع است.
  2. یک نارنجک نزدیک او ترکیده و مثل آفتاب سوختگی باعث سوختن پوست وی شد. دقت کنید که اشعه های نورحاصل از انفجار به صورت او تابیده می شود. درماتیت فوتوتوکسیک  یک التهاب پوستی ناشی از تابش نور افتاب است.
  3. این گلوله کلیه و کبد او را مجروح کرده است: توکسیسیتی کلیه و کبد. این عارضه ی جانبی نادر  معمولا در زنان بارداري كه دوز بالاي اين دارو را بصورت وريدي دريافت كرده اند ايجاد مي شود.
  4. دندان هاي تیره سرباز توجه کنید. این دارو می تواند در  دندانها و استخوانهای کودکان زیر هفت سال با کلسیم شلاته شود و باعث قهوه ای شدن دندان و  سرکوب رشداستخوان شود. توصيه مي شود به زنان باردار تجويز نكنيد زیرا که دندان های کودکشان مثل این سرباز خواهند شد.

 

آمینوگلیکوزیدها

(مرد بدجنس=mean  )

آمینوگلیکوزید ها برای ورود به سلول باکتریایی باید از عرض دیواره سلولی عبور کنند بنابراین با پنی سیلین استفاده می شود تا دیواره را بشکند و انتشار تسهیل شود.

 

مصارف بالینی

عموما آمینوگلیکوزیدها  ارگانیسم های انتریک گرم منفی هوازی را می کشند.. این آمینوگلیکوزیدها از دسته داروهایی هستند که پسودوموناس آئروژنیوزای سخت جان را می کشد!اغلب آمینوگلیکوزیدها با -mycin ختم می شوند.

  1. استرپتومایسین، قدیمی ترین عضو این خانواده است. بسیاری از باكتری ها به این دارو مقاوم اند.
  2. جنتامایسین، رایج ترین نوع آمینوگلیکوزیدهای مورد استفاده است، با پنی سیلین ترکیب می شود تا در درمان عفونتهای بیمارستانی بکار رود. هم چنین گونه هایی مقاوم به این دارو وجود دارد.
  3. توبرامایسین، علیه پسودوموناس آئروژنیوزا عمل می کند.
  4. آمیکاسین با mycin خاتمه نمی یابد. وسیع ترین طیف اثر را دارد و برای عفونت های بیمارستانی (nosocomial) که به دیگر داروها مقاوم شده اند، بکار می روند.
  5. نئومایسین، طیف زیادی دارد اما بسیار توکسیک است بنابراین فقط برای موارد زیر بکار می رود:

a ) عفونت های پوستی

  1. نتیلمایسین

b) قبل از عمل جراحی GI بصورت خوراکی استفاده می شود. زیرا بدون جذب شدن در GI گشت می زند و باکتری های ساکن محلی را می کشند و از پخش شدن گانیسم ها در طی جراحی به درون حفره ی استریل پرتیوئن جلوگیری می کند.

 

عوارض جانبی

روش به خاطر سپردن عوارض جانبی: این بوکسر قدرتمند را به عنوان یک a mean guy (aminoglycoside) در نظر بگیرید و حالا به اين تصوير دقت كنيد.

شکل 9-17.  mean guy در راند هشتم  ضربه اي به گوش حريف خود زده وتعادلش  بهم مي خورد: سمیت عصب هشتم کراینيال، ورتیگو، كري). از دست دادن شنوایی معمولا غیر قابل بازگشت است.

9-17

شكل9-17

شکل 10-17. با از دست رفتن تعادل حریف ، mean guy  وحشی به سمت چپ وی حمله می برد و باعث صدمه دیدن کلیه او می شود.( سمیت کلیوی )

شكل10-17

10-17

آمینوگلیکوزیدها از کلیه دفع مي شود اما  می تواند به کلیه صدمه بزند كه گاهي قابل بازگشت است، بنابراین همیشه بايد سطوح کراتینین و اوره كنترل شوند.

شکل 11-17. حریف به زمین می افتد و به دنبال بلوك عصبي عضلاني قادر به حرکت و حتی تنفس نیست. این اثر کورار- مانند نادر است.

11-17

شكل11-17

توجه: این عوارض جانبی  در دوزهاي بالا ایجاد می شوند، بنابراین بعد از ثابت شدن سطح سرمي دارو ( معمولا بعد از روز سوم )مقدار ان رادر خون چک می كنيم.

اسپکتنومایسین

 (Spectacular spectinomycin)

این دارو نامی مشابه آمینوگلیکوزید دارد، اما از لحاظ ساختاری و بیولوژیکی متفاوت است. مکانیسم آن از این جهت که با اثر بر ریبوزوم 30s ، باعث مهار سنتز پروتئین می شود مشابه است. برای به خاطر سپردن عملکرد آن، این دارو با آمینوگلیکوزیدها در CLE an TAG دسته بندی کنید( شکل 17.2 ). اما دقت کنید که یک آمینوگلیکوزید نیست و بصورت IM تجویز می شود.

مصارف بالینی

اسپکتنومایسین برای درمان گونوکوک حاصل از نایسریاگونوره در موارد جایگزین پنی سیلین و تتراسایکلین (داکسی سایکلین) استفاده می شود، زیرا بسیاری ازگونه ها به این داروها مقاوم اند.

شکل12-17.آقای گونوره به تتراسایکلین و پنی سیلین  مقاوم است.

12-17

شكل12-17

شکل13-17. اسپکتنومایسین ، مقاومت نایسریاگونوره  را از بين مي برد.

13-17

شكل13-17

حالا به بررسی کلی درمان اورتریت گونوکوکی ( گونوره ) می پردازیم.

یک بیمار با سوزش ادرار و خروج چرک از پنیس مراجعه می کند. در رنگ آمیزی گرم، دیپلوکوک های کوچک لوبيا شكل قرمز ( گرم منفی ) در گلبولهای سفید خون می بینیم. امروزه نایسریاگونوره های بسيلري با ويژگي ترشح كننده پنی سیلیناز و مقاوم به تتراسایکلین وجود دارند .

اما هنوز آنتی بیوتیک هایی جهت درمان داريم:

  1. سفتریاکسون (سفالوسپورین نسل سوم ): به بصورت IM تزریق مي كنيم! به مدت 7 روز نيز داکسی سایکلین خوراکی مي دهيم تا کلامیدیا تراکوماتیس را که در 50% موارد اورتریت وجود دارد مهار کنیم! آزیترومایسین در موارد جایگزین داکسی سایکلین استفاده می شود. بصورت یک دوز منفرد خوراکی می تواند تجویز شود.
  2. کویینولون ( سپپروفلوکساسین، اوفلاکسین ) برای درمان نایسریاگونوره و بصورت تک دوز خوراكي تجویز می شود( همراه با داکسی سایکلین برای کلامیدیا ).
  3. اسپکتنومایسین : بصورت  IMاستفاده می شود!( همراه با داکسی سایکلین برای کلامیدیا )

 

عوارض جانبی

 عوارض جانبي اين دسته دارو ها ناشایع و خفیف اند. اسپکتنومایسین باعث سمیت وستیبولار، کوکلئار و کلیه ( بر خلاف آمینوگلیکوزید ها ) نمی شود.

شکل 14-17.خلاصه ای از آنتی بیوتیک های ضدریبوزومی

14-17